Schon vor einiger Zeit wurden Ketonkörper als „gute Medizin“ bezeichnet. Aber wie wirken sie? Möglicherweise wie eine Gruppe von Wirkstoffen, die in klinischen Versuchen bei Krebs, aber auch präklinisch vorwiegend bei entzündlichen Erkrankungen wie Asthma, Hepatitis oder Arthritis erprobt werden.
Es handelt sich bei diesen potentiellen Medikamenten um sogenannte „HDAC-Inhibitoren“, die Struktur und Funktion des Chromatins beeinflussen. Dadurch werden sie „epigenetisch“ wirksam, manche Gene werden mehr, andere weniger stark abgelesen und übersetzt. (Hintergrund zu Epigenetik und Krebs unter „Epigenetik: das plastische Erbgut“, S. 57 ff und „Epigenetik und Stoffwechsel – ein unzertrennliches Paar“, S. 61 ff im Buch).
An den Gladstone Instituten und der Universität von San Francisco hat nun eine Gruppe von Wissenschaftlern gefunden, dass Ketonkörper, die beim Fasten oder einer ketogenen Ernährung gebildet werden, wie HDAC-Inhibitoren wirken [1]. Die veränderten Genaktivitäten bewirken eine Hemmung der Zellteilung und einen Schutz vor oxidativen Schäden. Diese Wirkung der Ketonkörper könnte „zum vorteilhaften Effekt von ketogenen Diäten beitragen, und könnte ein Mechanismus sein, durch den eine Reduktion der Kalorien gesundheitliche Vorteile bewirkt“, so die Autoren in der Studie.
Die Pressemitteilung der Gladstone Institute fasst die Bedeutung der Ergebnisse weiter: „Wissenschaftler der Gladstone Institute haben einen neuen Mechanismus identifiziert, durch den eine bestimmte kohlenhydrat- und kalorienreduzierte Diät – eine „ketogene Diät“ – die Auswirkungen des Alterns aufhalten könnte. Diese fundamentale Entdeckung lässt erkennen, wie eine derartige Diät den Alterungsprozess aufhalten könnte, und mag eines Tages Wissenschaftlern ermöglichen, Krankheiten des Alters wie Herzkrankheiten, Alzheimer und viele Formen von Krebs zu behandeln oder vorzubeugen“.
So weit die in typisch amerikanischer Bescheidenheit vorgetragene Interpretion. Nun zu den zugrunde liegenden Daten.
Histon Deacetylasen (HDAC) entfernen Acetylgruppen von Histonen und anderen Molekülen, es gibt verschiedene Klassen mit verschiedenen Spezifitäten. Buttersäure (ein Fermentationsprodukt von Darmbakterien) hemmt HDAC der Klassen I und II. Da Beta-Hydroxybuttersäure (HB), der Ketonkörper, der in der höchsten Konzentration während des Fastens produziert wird, strukturell sehr ähnlich ist, haben die Wissenschaftler die Wirksamkeit als Hemmstoff getestet. Tatsächlich war HB aktiv in Konzentrationen, wie sie bereits früh beim Fasten oder auch schon bei ausdauernden Leibesübungen im Blut auftreten (1-2 mM). Die Hemmung war spezifisch für bestimmte HDAC-Klassen.
Im Tierversuch bewirkten sowohl Fasten als auch die Injektion von HB signifikante Veränderungen der Acetylierungsmuster, am ausgeprägtesten in den Nieren. Korreliert damit war das Expressionsmuster verschiedener Gene verändert. Speziell Gene im „FOXO3A Netzwerk“ wurden verstärkt abgelesen, die Genprodukte dieses Netzwerks sind unter anderem für einen erhöhten Schutz vor Sauerstoffradikalen verantwortlich.
Tatsächlich waren die Nieren der Versuchstiere vor Schäden an Proteinen und Lipiden durch experimentell herbeigeführten oxidativen Stress weitgehend geschützt, wenn sie gefastet hatten oder wenn ihnen HB injiziert worden war.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass man die Frage „Ketonkörper? Gute Medizin?“ [2] mit „ja“ beantworten kann, und zwar hier spezifisch als „körpereigene HDAC-Inhibitoren“. Diese Schlussfolgerung ist äußerst bemerkenswert, zur Zeit sind in der Datenbank der US-Gesundheitsbehörden 378 klinische Studien zu „HDAC inhibitors“ gelistet, was ein deutliches Interesse anzeigt. Zumeist werden diese Substanzen in Verbindung mit anderen Therapeutika geprüft, jedenfalls bei Krebs. HDAC-Inhibitoren könnten aber noch für weitere Einsatzgebiete nützlich sein, vor allem bei entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis [3], aber auch bei Asthma oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer [4].
1. Shimazu, T, Hirschey, MD, Newman, J, He, W, Shirakawa, K, Le Moan, N, Grueter, CA, Lim, H, Saunders, LR, Stevens, RD, Newgard, CB, Farese, RV, Jr., de Cabo, R, Ulrich, S, Akassoglou, K, Verdin, E (2012) Suppression of Oxidative Stress by beta-Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor. Science epub 6.12.2012
2. Cahill, GF, Jr., Veech, RL (2003) Ketoacids? Good medicine? Trans Am Clin Climatol Assoc 114:149-61; discussion 162-3
3. Adcock, IM (2007) HDAC inhibitors as anti-inflammatory agents. Br J Pharmacol 150:829-31
4. Ververis, K, Karagiannis, TC (2011) Potential non-oncological applications of histone deacetylase inhibitors. Am J Transl Res 3:454-67